認識基因治療：新醫療科技

在過去，當人們提到「治療疾病」，想到的大多是吃藥或開刀。但隨著科技進步，一種嶄新的療法「基因治療」，正在悄悄改變未來的醫療面貌。

一、什麼是基因治療？

我們的身體由無數細胞組成，每個細胞內都有DNA，DNA中包含了基因，這些基因就像是身體的說明書，指導細胞如何運作。當基因出現錯誤時，可能會導致疾病。

基因治療就是利用科技「修補」這些錯誤的指令。科學家可以把「健康的基因」送進人體，幫助身體重新正常運作。這些健康的基因可以透過病毒作為載體（就像搭計程車一樣），進入細胞中開始工，幫助身體恢復正常功能。基因治療最常應用在「單一基因突變」導致的疾病，也就是只要修補一個基因錯誤，就可能改善症狀或病情。

二、基因治療的發展與趨勢

基因治療的歷史可以追溯到1960年，Rogers與Pfuderer透過實驗證明病毒具有調控基因轉移的能力，這一發現奠定了基因治療概念的基礎 [1]。之後的研究便著重在發展讓外來的DNA能永久且穩定的表現並遺傳給子代 [1]。經過約30年的努力，基因治療的首次實驗終於在1990年9月實現，治療對象為一位患有遺傳性疾病線苷脫氨酶缺乏症（Adenosine Deaminase deficiency; ADA）的4歲女孩 [2]。由於這種疾病導致患者對細菌、病毒及真菌等病原體喪失免疫防禦能力，病情嚴重時極易危及生命。醫療團隊從她的體內取出白血球，並將可以製造ADA的基因導入這些細胞中，隨後將經過基因修正的白血球重新注射回她的體內，為該疾病帶來新的治療契機，並在基因治療史上劃下了濃墨重彩的一筆。雖然早期有些治療並不成功，甚至曾發生副作用引起社會關注，但經過多年的改進，今天的基因治療技術已越來越成熟、安全，也逐漸成為一種可以真正幫助病人的新療法。

截至2023年3月，全球已有超過20項基因治療獲得核准，並且在46個國家中，有超過3900項基因治療相關的臨床試驗正在進行，涵蓋的範圍從罕見遺傳疾病到各類癌症等多種疾病領域 [3]。

三、基因治療的應用

基因治療主要有兩種做法：體外基因治療（Ex vivo）和體內基因治療（In vivo）[4]。

體外基因治療：醫生先從病人體內取出特定的細胞（比如T細胞或造血幹細胞），在實驗室裡進行「基因修理」，把有問題的地方修好，再選出表現正常、功能良好的細胞，然後把這些細胞重新打回病人體內。這種方法也常被叫做「細胞治療」。
體內基因治療：不需要取出細胞，而是直接把修正好的基因，透過注射的方式送進病人體內，讓基因自己去修復身體。

體內基因治療又可以分成兩種：

非基因編輯型：利用人工合成的DNA或RNA（例如RNA干擾技術）來調整基因的運作，不直接改變基因本身。
基因編輯型：用特殊工具直接「剪下」、「換掉」或「補上」有問題的基因，達到真正修復。

而要把基因送進細胞裡，常用的運送方式有兩種：

病毒載體：利用特別設計過、變得無害的病毒（例如Retrovirus; RV（反轉錄病毒）、Adeno-Associated Virus; AAV（腺相關病毒）、Lentivirus; LV（慢病毒））來當作「運送車」[5]。
非病毒載體：使用脂質小球（Liposome）或奈米粒子（Nanoparticles）來幫忙把基因送到細胞裡。

以下將介紹基因治療目前在不同疾病領域的重要應用。

脊髓性肌肉萎縮症（Spinal muscular atrophy; SMA）：SMA是一種罕見的遺傳疾病，患者因為SMN1基因缺損，無法製造足夠的存活運動神經蛋白（SMN蛋白），導致肌肉逐漸無力。這類嚴重的病童往往無法走路，甚至在幼年時因呼吸衰竭而危及生命。過去只能支持性照護，但近年開始有不同藥物及基因治療藥物Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®)。Zolgensma®是利用AAV病毒作為載體，將正常的SMN1基因送進患者體內，一次性注射即可持續產生SMN蛋白，改善患者的運動功能，甚至延長壽命，改變了疾病的自然歷程 [6]。不過，Zolgensma®目前僅核准用於6個月以下的SMA患者，且部分患者在接受治療後，仍可能隨著年齡增長出現運動功能惡化的情形。此外，也有個案報告在接受Zolgensma®治療後出現嚴重的肝功能異常甚至肝衰竭死亡的情況，提醒治療前後需密切監測肝功能 [7]。
裘馨氏肌肉失養症（Duchenne Muscular Dystrophy; DMD）：DMD是最常見的兒童肌肉疾病之一，由於dystrophin基因缺陷導致肌肉細胞無法正常工作。目前的基因治療策略包含(1) 外顯子跳躍技術（Exon skipping），像剪刀一樣跳過錯誤片段，使基因仍能部分產生功能蛋白 [8]。這種方法已發展出多種藥物，如casimersen（Amondys 45®）、eteplirsen（Exondys 51®）、golodirsen（Vyondys 53®）、viltolarsen（Viltepso™）等，針對特定突變群的患者提供治療選擇 [9]。(2) 利用腺相關病毒（AAV）載體，將一個「縮短版」（micro-dystrophin）的dystrophin基因送入患者體內 [10]。2023年，美國FDA已核准首個針對DMD的基因轉移治療藥物delandistrogene moxeparvovec（Elevidys®），適用於4至5歲、尚可行走的DMD兒童。臨床試驗顯示，接受治療的患者在運動能力測試中表現有明顯改善 [11]。然而，現有的追蹤資料也指出，Elevidys®的治療效果可能會隨時間逐漸減弱，長期療效仍有待進一步觀察。此外，AAV病毒載體相關的基因治療可能引發免疫反應或肝功能異常，臨床上亦曾有個案報告指出治療後出現嚴重肝衰竭甚至死亡的情形。因此，在臨床應用時，必須謹慎篩選適合的患者，並於治療後密切監測肝功能變化。這些新興治療策略的共同目標，是希望能延緩DMD病程進展、提升患者生活品質，並讓患者能夠更長時間維持自主行動能力。
地中海型貧血（Thalassemia）與鐮刀型細胞貧血（Sickle Cell Disease）：這些血液疾病都是因血紅素基因異常，導致患者容易出現嚴重貧血，需要長期輸血或住院治療。過去只能靠輸血與支持性治療，但現在透過基因治療，帶來了新的治療希望。針對乙型地中海型貧血（β-Thalassemia），美國FDA已於2022年8月核准Betibeglogene autotemcel（Zynteglo™）。這種療法是利用病毒載體，把健康的β-血紅素基因送進患者的造血幹細胞中，讓身體可以自行製造足夠的正常血紅素，減少甚至擺脫長期輸血的需求。而對於鐮刀型細胞貧血（Sickle Cell Disease），2023年12月，美國FDA也正式核准了兩項革命性的基因療法：exagamglogene autotemcel（Casgevy®）以及lovotibeglogene autotemcel（Lyfgenia®）。Casgevy®是第一個利用CRISPR基因編輯技術核准的療法。Casgevy®直接在患者造血幹細胞中修改基因，讓血球細胞能夠產生胎兒型血紅素（HbF），取代異常的鐮刀型血紅素，改善紅血球的形狀與功能，降低貧血與疼痛危機 [12]。而Lyfgenia®則是利用慢病毒載體，將改造過的血紅素基因送進患者造血幹細胞，同樣目的是促進胎兒型血紅素的生成，減少鐮刀型紅血球的產生，改善患者的整體健康狀態 [13]。不過，這些基因治療也存在一些挑戰。首先，治療過程需先進行高劑量化療以清除原有造血細胞，可能帶來感染、免疫功能低下、出血或器官損傷等風險。其次，目前能接受治療的患者條件較嚴格，且長期療效與持續性仍需更多追蹤資料加以確認。此外，在臨床試驗中，Zynteglo®曾觀察到靜脈血栓、肝酵素升高等副作用 [14]；Casgevy®和Lyfgenia®治療後亦有發生噬血症候群、移植物失敗、嚴重感染、肝功能異常及神經學症狀的個案報告[15]。基因編輯或病毒載體本身亦可能引發意料之外的基因插入或免疫反應。再者，這類基因療法目前費用極高，每次治療可能超過百萬美元，對於患者家庭和醫療體系均是一大負擔。因此，儘管基因治療為血液疾病患者帶來了革命性的希望，但臨床應用仍需仔細評估個案條件、治療風險、潛在副作用與可行性，並且需持續累積更長期的安全性與療效資料。
血友病（Hemophilia）：血友病是一種遺傳性凝血功能障礙疾病，患者因凝血因子（第八因子或第九因子）缺乏，容易出現嚴重出血，甚至日常活動也可能造成內出血或關節損傷。基因治療如valoctocogene roxaparvovec（Roctavian® 針對A型血友病）[16] 和etranacogene dezaparvovec（Hemgenix® 針對B型血友病）[17]，透過AAV病毒載體將正常的凝血因子基因直接注射進入患者體內肝臟細胞，使患者能自行產生缺乏的凝血因子，顯著減少出血次數，降低對常規凝血因子補充治療的依賴，並大幅改善生活品質。Roctavian® 是全球第一個獲准用於A型血友病的基因療法，已於2022年在歐盟、2023年在美國核准上市，適用於需要持續凝血因子補充且無抗體產生的成人患者。而Hemgenix®則是目前唯一針對B型血友病核准的基因治療藥物，於2022年底在美國取得核准。適應症為成人B型血友病（重度至中度重度）患者，有B因子活性低且過去有出血史。由於一次性治療成本極高，Hemgenix®也被譽為目前全球最昂貴的藥物之一，但它為血友病患者帶來了有望長期減少出血、甚至完全停止常規治療的革命性改變。然而，目前這些基因治療仍面臨一些挑戰。首先，治療效果可能因個體差異而有所不同，部分患者的凝血因子表現隨時間逐漸下降，長期持續性仍需更多研究確認。其次，Roctavian®和Hemgenix®皆觀察到治療後有肝臟酵素升高的情況，部分患者需長期使用類固醇抑制免疫反應，以維持療效並防止肝功能惡化。此外，也有極少數個案報告出現嚴重肝臟毒性、免疫反應及血栓風險 [18]。加上高昂的療程費用，目前仍限制了廣泛應用的可能性。
芳香族L-胺基酸脫羧酶缺乏（Aromatic L-Amino Acid Decarboxylas; AADC缺乏症）：這是一種極罕見的神經代謝疾病，會影響兒童運動發展和自主神經系統功能。2022年歐盟批准了第一個針對AADC缺乏的基因療法Upstaza®。這項療法將AADC基因投過AAV病毒載體送入病人的腦部，改善多巴胺產生，顯著改善運動功能與生活能力 [19, 20]。Upstaza®適用於確診AADC且年齡在18個月以上、出現明顯運動障礙（如肌張力低下、運動發展遲緩等）且無法自主行走的患者。治療方式為單次經由立體定位手術將基因療法注射入腦部特定區域。不過，Upstaza®治療後也觀察到一些潛在副作用，包括治療相關的手術風險（如感染、癲癇發作）以及可能的肝酵素升高。
異染性腦白質退化症（Metachromatic Leukodystrophy; MLD）與腎上腺腦白質失養症（Adrenoleukodystrophy; ALD）：這兩種疾病都是罕見的白質神經退化疾病，主要因酵素或脂質代謝異常，造成中樞神經系統嚴重受損。MLD患者因體內缺乏亞磺醯脂酶（ARSA）酵素，導致有毒物質在腦內堆積，出現運動協調困難、認知退化，最終可能失能。ALD患者則因ABCD1基因突變，無法正常代謝長鏈脂肪酸，造成神經纖維受損，病情惡化快速，嚴重時會出現癱瘓、失明、聽力喪失等症狀。針對這些疾病，近年已有基因治療方案獲得核准。Atidarsagene autotemcel（Libmeldy®）是全球第一個針對MLD的基因療法，於2020年獲得歐盟核准。其適應症為無症狀或早期症狀期的兒童型異染性腦白質退化症（MLD）患者。治療方式是從患者取出造血幹細胞，利用病毒載體導入正常的ARSA基因，再將這些細胞回輸患者體內，幫助大腦持續產生必要酵素，延緩疾病惡化 [21]。Elivaldogene autotemcel（Skysona®）則是針對早期兒童型ALD的基因療法，於2021年在美國獲得核准。其適應症為無同胞造血幹細胞捐贈者、且診斷為早期腦型ALD的兒童患者。治療方式類似，透過基因修正過的自體造血幹細胞，來表達正常的ABCD1蛋白，減緩神經退化進程 [22]。這些創新的基因治療大幅改善了患者的預後，讓過去無藥可醫的疾病有了實質治療的可能性，也為罕見病領域帶來全新的希望。不過，目前這些療法仍存在潛在副作用。Libmeldy®治療後常見的副作用包括化療前置處理引起的血球低下、感染風險增加，以及自體造血幹細胞回輸相關的併發症 [21]。Skysona®則觀察到少數患者出現移植物相關的血液學併發症，且部分個案出現治療後仍然有神經功能進一步惡化或死亡 [22]。

四、台灣目前有合法的基因治療嗎？

目前台灣已經有合法的基因治療可供使用，且相關法規與臨床應用正在快速發展中。2023年，針對脊髓性肌肉萎縮症（SMA）的基因治療藥物 Zolgensma®正式通過衛福部核准，並納入健保給付，成為台灣第一個上市且有健保支持的基因治療藥物，造福了多位患者。

此外，台灣也積極推動基因治療的臨床試驗。截至2023年7月底，已核准超過30件和基因治療相關的臨床試驗，應用範圍涵蓋罕見遺傳疾病和部分癌症領域。2024年6月，立法院通過了《再生醫療法》和《再生醫療製劑條例》，正式建立完整的法律框架，規範基因與細胞治療的研發、製造與臨床應用，為台灣基因治療發展提供更明確的制度保障。

雖然目前基因治療在台灣的應用仍以罕見疾病為主，且面臨治療成本高昂與技術門檻高的挑戰，但隨著法規完善與技術進步，未來有望擴展到更多疾病領域，讓更多患者受益。

五、結語

基因治療是一項革命性的醫療科技，為許多過去無法治癒的疾病帶來新的希望。雖然目前仍有許多挑戰需要克服，如高昂的治療費用和技術門檻，但隨著科技進步和政策支持，基因治療有望成為未來醫療的重要一環，造福更多患者。

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